El cáncer de mama triple negativo, que representa aproximadamente el 10-15 % de los tumores mamarios, se caracteriza por la ausencia de expresión de los receptores de estrógeno, progesterona y HER2. Este perfil molecular implica la falta de dianas terapéuticas clásicas y limita las opciones de tratamiento dirigido disponibles en otros subtipos de cáncer de mama. Además, con frecuencia, el cáncer de mama triple negativo presenta un comportamiento agresivo, con una alta tasa de recaídas y metástasis incluso cuando se detecta en estadios tempranos.

El tratamiento estándar para el cáncer de mama triple negativo combina cirugía, quimioterapia y, en ocasiones, radioterapia. Sin embargo, el riesgo de recaída sigue siendo elevado, especialmente durante los primeros años tras el diagnóstico. En este contexto, hacen falta estrategias capaces de reforzar la vigilancia inmunitaria y eliminar células tumorales remanentes antes de que den lugar a metástasis clínicamente detectables. Un ensayo clínico recientemente publicado en Nature muestra el potencial de una vacuna personalizada de ARNm con resultados preliminares prometedores.

En qué consiste la vacuna personalizada de ARN mensajero frente al cáncer de mama triple negativo

La estrategia, desarrollada por BioNTech, aprovecha la inestabilidad genómica que caracteriza al cáncer de mama triple negativo frente a otros cánceres de mama. Como resultado de la acumulación de mutaciones somáticas estas células producen proteínas alteradas cuyos fragmentos, denominados neoantígenos, no están presentes en tejidos sanos y pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario como extraños.

En el ensayo clínico los investigadores secuenciaron el ADN tumoral y el ADN germinal de 14 pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio precoz tras la cirugía dirigida a extirpar el tumor. Comparando ambos genomas y mediante algoritmos bioinformáticos, el equipo seleccionó hasta 20 mutaciones exclusivas del cáncer con potencial para generar neoantígenos.

Cada vacuna se diseñó de forma individualizada e incluía el ARN mensajero con la información necesaria para producir los neoantígenos, empaquetado en nanopartículas lipídicas para su administración intravenosa. Una vez en el organismo, la vacuna se dirige a las células inmunitarias de los órganos linfoides, donde el ARNm se traduce en proteínas que «entrenan» a los linfocitos T para identificar y destruir cualquier célula cancerosa que presente dichas mutaciones.

Resistencia tumoral y claves para futuras combinaciones terapéuticas

A la fecha del análisis, diez de las catorce pacientes permanecían libres de enfermedad, con una mediana de seguimiento de cinco años tras la última dosis. Y, si bien el estudio no estaba diseñado para demostrar beneficio clínico definitivo, los resultados respaldan la viabilidad de integrar el diseño individualizado y producción de vacunas en la práctica oncológica. A nivel logístico, por ejemplo, el proceso completo de fabricación demostró ser factible en un entorno clínico real, con un tiempo medio de aproximadamente 69 días desde la recepción de la muestra tumoral hasta la liberación de la vacuna personalizada. 

El estudio también ha aportado luz sobre por qué algunos tumores pueden escapar al control de la vacuna. En los tres casos donde se produjo una recaída, se identificaron factores como una respuesta inmunitaria inicialmente débil, la pérdida de expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (lo que puede hacer al tumor menos visible para los linfocitos T) o la aparición de tumores genéticamente distintos al original. Estas observaciones sugieren que combinar las vacunas personalizadas con otros agentes, como los inhibidores de puntos de control inmunitario (anti-PD-1), podría potenciar su eficacia y superar los mecanismos de resistencia tumoral.

La vacunación frente a neoantígenos amplía su alcance en distintos tipos de cáncer

En conjunto, los resultados en cáncer de mama triple negativo se suman a los obtenidos previamente en otros tumores y refuerzan la versatilidad de las vacunas personalizadas de ARNm frente a neoantígenos. En melanoma, un tumor con alta carga mutacional, este tipo de vacuna se asoció a una reducción marcada de eventos metastásicos. Y en cáncer de páncreas, caracterizado por menor número de mutaciones y un microambiente inmunosupresor, la estrategia ha logrado inducir respuesta inmunitaria en aproximadamente la mitad de los pacientes.

Ahora, en cáncer de mama triple negativo todas las pacientes desarrollaron respuestas de linfocitos T específicas frente a neoantígenos, la mayoría de gran magnitud y persistentes en el tiempo. Estos datos sitúan al cáncer de mama dentro del panorama emergente de la vacunación oncológica personalizada y justifican su evaluación en ensayos clínicos de mayor tamaño.